了解水分活度：決定藥物配制中失效日期的關(guān)鍵因素

水在制藥工業(yè)中用作多種用途的重要成分，在藥品、活性成分、中間體和分析試劑的加工、配制和制造中起著至關(guān)重要的作用。此外，水還可以用于衛(wèi)生目的。制藥行業(yè)可以獲得各種等級(jí)的水，USP各章節(jié)中可以找到關(guān)于其使用、制備方法和質(zhì)量要求的指導(dǎo)方針。USP中定義的純化水，除了用于清潔制藥行業(yè)的非注射成分和設(shè)備外，還專(zhuān)門(mén)用作非注射制劑生產(chǎn)中的添加劑。它可以通過(guò)適當(dāng)?shù)牧鞒太@得，并且必須遵守美國(guó)環(huán)境保護(hù)局等監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的具體標(biāo)準(zhǔn)。純化水不應(yīng)含有任何其他物質(zhì)。配制的無(wú)菌制劑CNSP的穩(wěn)定性會(huì)受到每種成分的影響，包括CNSP配方中存在的水。在制定CNSP時(shí)，如果需要，必須使用純化水或更高質(zhì)量的水。這一重要成分也可能引發(fā)對(duì)CNSP化學(xué)和微生物穩(wěn)定性的擔(dān)憂。藥劑師應(yīng)確保復(fù)合制劑的以下五種穩(wěn)定性：化學(xué)、物理、微生物、治療和毒理學(xué)，如USP第1191.3章所述。CNSP中的水分含量會(huì)對(duì)藥品的上述五種穩(wěn)定性產(chǎn)生重大影響。

水分活度和配制的無(wú)菌制劑穩(wěn)定性

水解是化學(xué)反應(yīng)的常見(jiàn)形式之一，其中水用于分解化合物中的化學(xué)鍵。如果原料藥含有酯、β-內(nèi)酰胺和酰胺鍵，它可能會(huì)在水的存在下水解。許多原料藥的晶格中都含有水（例如，作為水合物鹽）。水也用于藥品的加工、配制和制造。一些水可能緊密結(jié)合，可能無(wú)法參與化學(xué)反應(yīng)，而一些水可能更自由地參與水解等反應(yīng)，或者可能提供一個(gè)支持微生物生長(zhǎng)的環(huán)境。細(xì)菌細(xì)胞只能通過(guò)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)移營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物。因此，這些物質(zhì)必須以可溶形式滲透細(xì)胞壁。微生物需要水來(lái)進(jìn)行代謝活動(dòng)，水分活度直接影響微生物的生長(zhǎng)。

質(zhì)量控制測(cè)試主要評(píng)估總含水量。總含水量是一個(gè)重要的質(zhì)量屬性，有幾種方法可以確定含水量。卡爾費(fèi)休滴定法和干燥失重法是廣泛用于測(cè)定樣品含水量的測(cè)試方法。藥物制劑中的含水量和水分活度是不一樣的。當(dāng)含水量檢測(cè)樣品中的水量時(shí)，水分活度評(píng)估產(chǎn)品中水含量的能量狀態(tài)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將水分活度定義為“食品的水分活度（aw）是食品本身在與周?chē)諝饨橘|(zhì)全完不受干擾的平衡狀態(tài)下的蒸汽壓與相同條件下蒸餾水的蒸汽壓之比"。水分活度隨著溫度的升高而增加。它以0到1的比例表示，其中0表示全完干燥的條件，1表示純水。aw=0.60意味著蒸汽壓是純水蒸汽壓的60%。

圖 1 水分活度

p=樣品中水的分壓

p₀=水的飽和蒸氣壓

通常，低aw用于控制食品的微生物分解。因?yàn)樗巩a(chǎn)品能夠自我保存。同樣，低aw用于制藥，以控制藥品中的降解和微生物生長(zhǎng)。aw影響復(fù)合制劑的穩(wěn)定性。例如，如果CNSP的aw太高，它會(huì)促進(jìn)化學(xué)降解、微生物生長(zhǎng)和效力喪失。評(píng)估CNSP的穩(wěn)定性非常重要。不同的水分活度方法用于測(cè)量藥品中的aw。盡管這是一個(gè)非常簡(jiǎn)單的測(cè)試，但配制藥店不需要測(cè)量CNSP的aw。我們利用AquaLab 4TE水分活度儀測(cè)試了一些水性復(fù)合制劑的aw，如：O/W乳膏（aw=0.89）、30%泊洛沙姆407凝膠（aw=0.83）、2%HPMC懸浮劑（aw=0.96）和白凡士林（aw=0.40）。

評(píng)估水分活度有助于確定CNSP對(duì)藥物降解和微生物污染的敏感性，并有助于測(cè)定失效期。水性和非水性劑型的定義基于USP 795表3中描述的水性和非水性劑型aw。

?  水分活度為aw<0.6的非水性劑型不支持孢子萌發(fā)或微生物生長(zhǎng)。非水性劑型分為兩類(lèi)：“非水性口服液"和“其他非水性制劑"，如“膠囊、片劑、顆粒劑、粉末、非水性局部用藥、栓劑和片劑或含片"。

?  水性制劑，如乳液、凝膠、乳霜、溶液、噴霧劑或懸浮液，aw≥0.6，如果需要，可能含有抗菌劑，以防止細(xì)菌、酵母和霉菌增殖。

修訂后的USP第795章為CNSP及其失效日期（BUD）提供了指南。根據(jù)USP指南，在沒(méi)有USP-NF專(zhuān)論或CNSP穩(wěn)定性信息的情況下，如果在受控室溫或冰箱下包裝在密封、耐光的容器中，BUD可以按如下方式分配：

?  保存aw≥0.6非水性劑型：在冰箱中儲(chǔ)存14天。

?  保存aw≥0.6水性劑型：35天。

?  aw<0.6的非水性口服液劑型：90天。

?  aw<0.6的其他非水性劑型：180天

結(jié)論

總之，水分活度是一個(gè)重要因素，因?yàn)樗梢詭椭龀鰞?yōu)化配方的決策，使其不易水解。配制商必須理解這一概念，并根據(jù)USP<975>標(biāo)準(zhǔn)將其應(yīng)用于分配失效日期BUD。這篇綜述文章僅討論了水分活度的概念。在確定BUD時(shí)，配制人員還應(yīng)考慮其他一些因素，如API和產(chǎn)品的任何已知不穩(wěn)定性。