水分活度和藥品微生物

（本文轉載自公眾號：石決明）

1、什么是水分活度？

在百度搜索中，水分活度定義為物質中水分含量的活性部分或者說自由水。水分活度被認為是產品穩定性的一個重要指標。通過適當的方法（包括干燥、大量的糖或者鹽與水的化學結合）控制水分活度達到產品長期保存，這種方法被人類長期使用。從微生物的角度來說，控制水分活度可以抑制微生物的生長。這就能解釋蜂蜜、蜜餞、咸菜為什么不容易長菌。但是必須指出，控制水分活度不止能控制微生物的生長，產品的化學和物理性能也得到了很好的保存。

2、水分含量并不是水分活度

藥品中的水分含量一直是藥品質量控制的主要部分。由于劑型的限制，在中國藥典2015版中，只有如下劑型通過水分測定或者干燥失重來監測藥品中的水。

0 1 0 4顆粒劑

【水分】中藥顆粒劑照水分測定法（通則0832)測定，除另有規定外，水分不 得超過8.0% 。

【干燥失重】除另有規定外，化學藥品和生物制品顆粒劑照干燥失重測定法（通則0831)測定，于105°C干燥（含糖顆粒應在80°C減壓干燥）至恒重，減失重量不得超過2.0% 。

0 1 1 5散劑

【水分】中藥散劑照水分測定法（通則0832)測定，除另有規定外，不得過9.0% 。

【干燥失重】化學藥和生物制品散劑，除另有規定外， 取供試品，照干燥失重測定法（通則0831)測定，在 105°C干燥至恒重，減失重量不得過2.0% 。

0 1 8 4膠劑

【水分】取 供 試品1g，置扁形稱量瓶中，精密稱定，加水2ml，置水浴上加熱使溶解后再干燥，使厚度不超過2mm，照水分測定法(通則0832第二法)測定，不得過15.0% 。

【水分】 不含糖塊狀茶劑取 供 試品，研碎，照水分測定法（通則0832)測定，除 另有規定外，不 得 過12.0%

【干燥失重】除另有規定外，干混懸劑照干燥失重測定法（通則0831)檢查，減失重量不得過2.0% 。

這些方法檢測出的水并不全是自由水，并不是水分活度的體現，但是包括了水分活度。然而，拿以上水分測定中相差zui大的15%和8%的藥品來說，水分15%的藥品未必比水分8%的藥品穩定性更好。因為，水分的多少不反映水分活度的高低。

3、水分活度的定義

水分活度（aw）是材料中水的蒸汽壓（P）與在相同溫度下純水蒸汽壓（P0）的比值，由如下公式所示。當蒸汽和溫度達到平衡狀態時，水分活度也等于在一個密封的測量條件下材料周圍空氣的相對平衡濕度（ERH）。水分活度從*干燥的0.0 aw到純水的1.0 aw。

為了好理解，水分活度被描述為自由水，而相應的結合水就被排除在水分活度之外。但是，隨著理解的加深，產品中并不存在*自由的水，只是結合的緊密度大小而已。從這種意義來說，水分活度描述為產品中水結合緊密度的測量更為準確。

水分活度與微生物

在藥品質量控制中，控制水分活度可以惡化微生物的生長環境、抑制微生物的繁殖。但是必須指出其中的微生物依然存在,當藥品所處的環境發生改變（比如一些非獨立包裝的藥品暴露在一般環境中時），水分活度會提高，微生物會開始增殖導致藥品污染。在美國藥典中，USP1112就是水分活度在非無菌產品監測上的應用。因為無菌藥品中不允許微生物的存在即使是休眠的。

上表中列出了常見微生物增殖所需zui低的水分活度。從這個表中，我們可以得到如下幾點發現：

• 大多數細菌需要在水分活度0.90以上增殖，除了需氧的金黃色葡萄球菌。
• 大多數的霉菌和酵母在水分活度0.77以上增殖。
• 微生物增殖的水分活度在0.61。

從終產品風險控制的角度來說，如果你的產品的水分活度在0.90以上，微生物污染的風險就有細菌、霉菌和酵母。如果在0.77-0.90之間，霉菌和酵母污染的幾率更大些，但是要關注金黃色葡萄球菌的存在。如果在0.77以下甚至0.6以下，微生物污染的風險就相應變小，*可以減少常規測試的項目。基于這種原則，USP1112中列出了一些常見產品的推薦檢測項目，如下表所示。

拿口服液來舉例，一般的水分活度在0.90（不同廠家的生產工藝和配方有不同，具體的水分活度應該根據自己產品的測試值為準）。根據上表來看，zui大的潛在微生物污染是革蘭氏陽性菌和真菌，推薦測試項目是TAMC（需氧菌總數）和TCYMC（霉菌酵母菌總數）。這是水分活度在測試策略上的貢獻。如果能通過產品工藝的優化和產品配方的變更實現水分活度降低，這是的情況。如果由于產品劑型限制，無法將zui終產品的水分活度控制下去。從過程控制的角度來說，可以控制原材料的水分活度和監測中間產品的水分活度來控制微生物污染。

降低水分活度的N種武器

降低產品的水分活度就是降低產品中的水，自由水也好結合水也好。

1.  干燥除水

從大概的幾種劑型來說，顆粒劑和片劑的水分活度就比較低。例如維生素C片劑的水分活度在0.33，復合維生素片的水分活度在0.3左右。從生產過程來說，只要不影響有效成分的藥效，烘干除水或者冷凍干燥除水都是可以考慮的。

聯想到培養微生物用的培養基干粉也是這個原理，通過干燥后密封包裝來達到抑制微生物生長的目的，有效期可以達到3年之久。當然，如果打開后，隨著密封條件的破壞，水分活度增加，接觸到空氣中的外來微生物，污染風險會大大增加。

2.  改變劑型

如果不能進行簡單的干燥除水，比如其他涉及到液體的劑型，那要這么做呢？選擇之一就是改變劑型，當然這部分提到的劑型改變并不是由于干燥除水后引起的劑型改變。

案例一中，一般的日用品肥皂做成發泡型肥皂（creamed soap）后，水分活度一下就邁入了0.6以下的行列。

一般認為，口服液體制劑的水分活度因為本身成分中有水的存在很難有所作為。但在案例二中，做成液心止咳糖后，水分活度也做到了0.6以下。不得不感嘆，藥劑學是一個非常牛的學科。

針對液體制劑，還可以做成液體膠囊，水分活度可以降到0.45以下。液體膠囊是什么？ Liquid-filled capsule，如下圖所示。系指將一定量的液體藥物直接包封，或將固體藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制成溶液、混懸液、乳液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質囊材中的膠囊劑。

3.  添加組分

由于水分活度在食品保存中的應用中已經比較成熟，添加一些水份的結合劑來牢固結合一部分水來降低水分活度。這些食品中或者化妝品中的添加劑也可以在藥品中考慮看看，相對應的口服類和外用類的藥品說不定也可以使用。添加劑包括鹽、糖、乙二醇、甘油、氨基酸等等。

4.  降低溫度

由于蒸氣壓和平衡相對濕度都是溫度的函數，所以水分活度也是溫度的函數。水分活度與溫度的函數可用克勞修斯-克拉伯龍方程表示。

其中：T-溫度

           R-氣體常數

一般認為，溫度下降，水分活度下降。

那我們為什么要這么大的精力去降低水分活度呢？*目的是通過降低水分活度，提高產品穩定性，減少微生物污染爆發的可能，延長有效期。對檢驗人員的現實意義在于USP1112中推薦的減少微生物限度檢查的頻次，西安楊森的部分產品據說已經可以做到一年只檢一批。

AquaLab是美國專業的水分活度解決方案，采用可溯源的鏡面冷凝露點方法，是美國USP和FDA推薦使用的方法，能夠在5分鐘內快速測量樣品的水分活度，是世界上*無需進行維護和校準的水分活度儀，并且讀數能夠長期保持穩定。目前大部分企業都在使用Aqualab水分活度儀。

如有需要，請Aqualab北京辦事處010*65610082。