AquaLab作為球全專業(yè)的水分活度解決方案提供者，采用可溯源的鏡面冷凝露點(diǎn)方法，是中國(guó)藥典、ISO、AOAC和美國(guó)USP、FDA等推薦使用的方法，能夠在5分鐘內(nèi)快速測(cè)量樣品的水分活度。目前80%的食品和藥品公司都選擇了使用AquaLab水分活度儀。

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凍干藥品中的殘留水分含量是一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量參數(shù)，并且以不同形式存在。相較于結(jié)合更緊密的“結(jié)合水"，“游離"水更容易在產(chǎn)品內(nèi)引發(fā)降解反應(yīng)。然而，由于歷史原因，全球制藥行業(yè)將總水分含量作為主要的水分質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。行業(yè)所采用的傳統(tǒng)水分分析方法，如干燥失重法或卡爾費(fèi)休（KF）滴定法，無(wú)法區(qū)分不同的水狀態(tài)。大多數(shù)其他行業(yè)（例如食品行業(yè)）已將水分活度作為主要的水分質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。科學(xué)研究得出的結(jié)論是，與卡爾·費(fèi)休水分含量相比，水分活度是預(yù)測(cè)產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性的一個(gè)更好的指標(biāo)。

這是因?yàn)樗只疃仁且环N熱力學(xué)性質(zhì)，它反映了產(chǎn)品與水相互作用的潛力，并且與產(chǎn)品的水分依賴性特性直接相關(guān)。因此，美國(guó)藥典最近新增了一章，即USP<922>水分活度，以鼓勵(lì)更多地使用水分活度作為基于科學(xué)的水分質(zhì)量參數(shù)。本文闡述了制藥行業(yè)為何需要將目前使用的總水分含量質(zhì)量范式轉(zhuǎn)變?yōu)樗只疃取Ｎ恼峦ㄟ^(guò)具體的行業(yè)案例研究，舉例說(shuō)明了如何使用非破壞性的基于激光的頂空水分活度方法來(lái)分析凍干藥品的水分含量。基于激光的頂空水分活度方法能夠直接生成統(tǒng)計(jì)水分?jǐn)?shù)據(jù)，用于凍干周期優(yōu)化、凍干室水分分布圖繪制以及批次水分特征描述。

殘留水分測(cè)定的重要性

測(cè)定凍干藥品中的殘留水分含量至關(guān)重要，原因有多方面。首先，殘留水分含量的多少與藥品配方在整個(gè)貨架期內(nèi)的穩(wěn)定性相關(guān)。小分子藥物配方可能因水的存在而直接觸發(fā)降解途徑，因此，確保所有成品的水分含量低于規(guī)定的殘留水分標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。總體而言，大分子藥物配方的降解途徑更為復(fù)雜，水在其中往往起著間接作用。值得注意的是，凍干產(chǎn)品中的殘留水分以多種不同狀態(tài)存在，這些狀態(tài)根據(jù)其與賦形劑和活性藥物成分（API）之間化學(xué)和物理相互作用的強(qiáng)度和類型而有所區(qū)別。最在簡(jiǎn)單的層面上，這些不同的狀態(tài)通常被分為“結(jié)合水"——包括吸附水、化學(xué)結(jié)合水和結(jié)晶水——以及“游離水"，后者指的是與溶質(zhì)相互作用較弱、能夠根據(jù)配方成分與產(chǎn)品周圍環(huán)境之間的化學(xué)勢(shì)自由遷移的水。

科學(xué)界一致認(rèn)為，只有這種游離水或活性水才能參與化學(xué)反應(yīng)。由于過(guò)多的游離水可能觸發(fā)活性藥物成分的潛在降解途徑，因此游離水的存在對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響最大。

殘留水分測(cè)定之所以重要的第二個(gè)原因是，對(duì)成品進(jìn)行殘留水分分析的過(guò)程研究可以深入了解凍干工藝本身。特別是，可以研究和表征工藝變異性對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。殘留水分測(cè)定可以用作一種工具，來(lái)確認(rèn)特定藥物配方所用特定凍干周期的效率和穩(wěn)健性，或者用于優(yōu)化和驗(yàn)證特定凍干機(jī)的性能。典型的藥品凍干周期目標(biāo)是將殘留水分含量控制在1%至3%（按重量計(jì)）的范圍內(nèi)。人們經(jīng)常遵循一種可以描述為“越干越好"的策略。對(duì)于具有由水直接觸發(fā)的降解途徑的小分子而言，這種方法是一種合適的策略。然而，在大型生物制藥分子領(lǐng)域，產(chǎn)品有可能被過(guò)度干燥，因此工藝的控制以及最終產(chǎn)品的分析變得更加關(guān)鍵。

現(xiàn)在人們普遍知道，即使在凍干狀態(tài)下，蛋白質(zhì)也需要少量水分來(lái)幫助維持其高級(jí)結(jié)構(gòu)。其他類型的產(chǎn)品，如某些凍干血漿配方，也需要最少量的水分才能有效實(shí)現(xiàn)干熱病毒滅活。因此，有時(shí)必須設(shè)計(jì)一個(gè)凍干周期，使所有成品樣本的水分含量都保持在一定的范圍內(nèi)，既最有低規(guī)格也有最高規(guī)格。在持續(xù)的制藥行業(yè)運(yùn)營(yíng)中，研發(fā)工作往往沒(méi)有足夠的時(shí)間來(lái)全面優(yōu)化配方和/或凍干周期。雖然采用保守的干燥周期可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量參數(shù)的產(chǎn)品（即殘留水分足夠低），但如果對(duì)配方和工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化開(kāi)發(fā)，那么使用更短的周期也可能生產(chǎn)出同樣質(zhì)量的產(chǎn)品，從而節(jié)省時(shí)間和能源成本。

對(duì)更好殘留水分測(cè)定方法的需求

與過(guò)去幾年在設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)改進(jìn)凍干工藝方面所投入的關(guān)注和創(chuàng)新工作相比，在開(kāi)發(fā)用于成品分析的更好殘留水分測(cè)定技術(shù)方面取得的進(jìn)展較少。制藥行業(yè)傳統(tǒng)上用于殘留水分測(cè)定的方法是熱重分析（TGA）和卡爾費(fèi)休（KF）滴定法。對(duì)于凍干產(chǎn)品，卡爾·費(fèi)休滴定法是目前使最用廣泛的方法，它測(cè)量?jī)龈捎矇K中的總水量，假設(shè)樣品在KF介質(zhì)完中全可溶。盡管滴定方法多年來(lái)已有所改進(jìn)，但KF方法仍然耗時(shí)，需要操作人員具備專業(yè)知識(shí)并仔細(xì)處理樣品，而且具有破壞性（樣品在分析過(guò)程中被銷毀）。與依賴化學(xué)反應(yīng)檢測(cè)水分的卡爾·費(fèi)休法不同，TGA方法通過(guò)加熱樣品來(lái)測(cè)量其重量損失，從而驅(qū)除殘留水分。這些方法不僅測(cè)量水分，還測(cè)量因加熱而產(chǎn)生的任何其他揮發(fā)性物質(zhì)。因此，為了使用TGA方法準(zhǔn)確測(cè)量殘留水分含量，必須充分了解凍干材料的組成。這些方法還可能受到環(huán)境水分引起的潛在偽影的影響，因此要求操作人員仔細(xì)處理，既耗時(shí)又具有破壞性。

傳統(tǒng)方法的破壞性限制了它們?cè)趦龈僧a(chǎn)品穩(wěn)定性和工藝研究中生成具有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的數(shù)據(jù)的應(yīng)用。在穩(wěn)定性研究中，如果需要將水分含量與活性成分濃度相關(guān)聯(lián)，那么對(duì)于每個(gè)參數(shù)，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都必須對(duì)一組樣品進(jìn)行破壞性測(cè)試。因此，為避免稀缺材料的浪費(fèi)，樣品組數(shù)量保持相對(duì)較少。此外，還隱含了一個(gè)假設(shè)，即在特定時(shí)間點(diǎn)測(cè)試的每個(gè)樣品都是相同的，但實(shí)際情況可能并非如此。如果能夠在單個(gè)樣品中同時(shí)測(cè)量產(chǎn)品水分和活性成分的降解情況，那么將獲得更穩(wěn)健的數(shù)據(jù)，從而能夠確定準(zhǔn)確的水分穩(wěn)定性規(guī)格，并且穩(wěn)定性研究所需的材料也會(huì)更少。在工藝研究領(lǐng)域，由于使用傳統(tǒng)方法無(wú)法獲得具有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的殘留水分?jǐn)?shù)據(jù)，因此只能有限地了解工藝變異性對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

一種快速且非破壞性的補(bǔ)充水分測(cè)定方法將能夠在工藝研究中收集統(tǒng)計(jì)性的水分?jǐn)?shù)據(jù)，并深入了解工藝變異性對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及工藝變異性的根本原因。此類研究的結(jié)果隨后可以反饋到工藝設(shè)計(jì)活動(dòng)中。最后，如前所述，傳統(tǒng)水分測(cè)定方法無(wú)法區(qū)分自由（活性）水和結(jié)合水，這使得科學(xué)上難以研究不同狀態(tài)的水與降解之間的相關(guān)性，也難以了解凍干基質(zhì)中隨時(shí)間可能發(fā)生的水分動(dòng)態(tài)變化。改進(jìn)工藝設(shè)計(jì)并增加對(duì)凍干產(chǎn)品水分動(dòng)態(tài)的了解，將帶來(lái)更加精簡(jiǎn)和高效的生產(chǎn)過(guò)程，節(jié)省時(shí)間和資源，并降低批次問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。

顯然，我們需要一種更好的殘留水分測(cè)量方法，以克服卡爾費(fèi)休（KF）滴定方法的不足和缺點(diǎn)。鏡面冷凝露點(diǎn)法和激光法的發(fā)展提供了一種替代技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)快速、非破壞性的水分分析，這兩項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)在全球制藥行業(yè)中應(yīng)用了將近四十年。