水分活度對口服固體制劑OSD化學(xué)和物理穩(wěn)定性的影響

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通常，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，需要進(jìn)行各種特定的測試來評估口服固體制劑（OSD）的化學(xué)和物理特性。本文將介紹三個案例研究，以表明直接水分活度測量可以確定水分對效價和溶解的影響。

國際藥物開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)合會（IQ）報告稱，“自十年前ICH Q1A穩(wěn)定性方案在不同相對濕度和溫度下的降解速率"。例如《加速預(yù)測穩(wěn)定性（APS）：基礎(chǔ)知識和制藥行業(yè)實踐》一書，其中包括總共22章詳細(xì)的技術(shù)細(xì)節(jié)供開發(fā)和執(zhí)行穩(wěn)定性研究的科學(xué)家使用。本書中廣泛描述的概念之一是水分活度（Aw）。

最初穩(wěn)定性試驗通常在開放式杯子或開放式小瓶中進(jìn)行，其中口服固體制劑（OSD）暴露在高溫和一定的相對濕度（RH）下，沒有保護(hù)性包裝。在一定時間后從試驗箱中取出樣品進(jìn)行化學(xué)和物理分析。

每種藥物都會吸附水分，但水的吸收速率以及OSD與試驗箱中濕度達(dá)到平衡所需的時間可能會有很大差異。

通過最初測量產(chǎn)品的水分活度，以及在暴露和吸濕期間隨時間的變化，可以確定OSD的水分活度與環(huán)境達(dá)到平衡的速度。

在平衡狀態(tài)下，環(huán)境倉的相對濕度相當(dāng)于產(chǎn)品的水分活度。水分活度是溫度的函數(shù)，定義了藥物產(chǎn)品中松散結(jié)合的水的比例；或者換句話說，是“活潑的"，可以參與不想要的反應(yīng)。因此，產(chǎn)品穩(wěn)定性可以根據(jù)水分活度來定義，將水分活度測試添加到穩(wěn)定性試驗中是一個有用的工具。

除了定義產(chǎn)品穩(wěn)定性外，水分活度還可以識別水分對OSD物理穩(wěn)定性的影響，即使化學(xué)穩(wěn)定性仍在允許的范圍內(nèi)。本文描述了三個案例研究，其中高水分對不同產(chǎn)品的效價和/或溶出度產(chǎn)生了有害影響。盡管這些研究根據(jù)相對濕度條件描述了這些影響，但也可以使用直接測量產(chǎn)品水分活度的方法。

高水分活度會使降解速率指數(shù)增長

對水分敏感的藥物會與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞原料藥中的化學(xué)鍵。這既降低了效價，又增加了雜質(zhì)含量。各種研究表明，在低濕度條件下具有多年穩(wěn)定性終點的化合物在40℃/75%相對濕度下儲存時發(fā)生了顯著變化。他們的穩(wěn)定性終點從幾年減少到幾個月。

在下面的例子中，研究人員定量測定了溫度和濕度對硝-西泮固體制劑分解的影響。硝-西泮在雙分子酸堿催化反應(yīng)中降解，這取決于水分的多少。因此，兩種主要分解產(chǎn)物的比例將取決于（松散結(jié)合）水的可用性。強(qiáng)制破壞試驗的結(jié)果如圖1所示，樣品在四種溫度（40、55、70和85°C）和六種相對濕度條件（30、40、50、60、70和80%相對濕度）下儲存在開放的杯子中。圖1A描述了硝-西泮降解常數(shù)（K）與溫度和相對濕度之間的明顯指數(shù)相關(guān)性；在對數(shù)標(biāo)度上繪制時，觀察到線性相關(guān)性（圖1B）。在高相對濕度（80%相對濕度及更高）下，分解化合物變得不穩(wěn)定，因此無法輕易建立降解曲線。如前所述，平衡相對濕度相當(dāng)于產(chǎn)品的水分活度——因此，以下數(shù)據(jù)可以直接與水分活度相關(guān)，硝-西泮的后續(xù)水分活度測量將決定產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

圖1 硝-西泮在不同相對濕度和溫度下的降解速率

A）指數(shù)關(guān)系  B）對數(shù)關(guān)系

AquaLab TDL 2 激光法測量水分活度

使用水分活度來幫助確定干燥藥品的穩(wěn)定性和質(zhì)量已經(jīng)變得非常重要，美國藥典USP<922>-水分活度通則的導(dǎo)言指出，“一些水可能緊密結(jié)合，無法參與化學(xué)、生物化學(xué)或物理化學(xué)反應(yīng)（例如，作為水合物），而有些水可以更自由地參與水解等反應(yīng)，或者可以提供一個支持微生物生長的環(huán)境。確定可用（活性）水占總水量的比例很重要，水活度（aw）的測定提供了這一信息。"USP<922>中描述的水分活度方法之一是可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法，這是一唯能夠準(zhǔn)確測量存在其他揮發(fā)物時的水蒸汽壓的技術(shù)。AquaLab 2水分活度儀使用該技術(shù)直接測量樣品上方的水蒸氣壓。它可以進(jìn)行快速、無損測量，同一樣本可在多個時間點進(jìn)行測量。此外，該儀器配備了一個溫度受控的樣品室，允許在15°C至50°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行測量。目前在各大型制藥企業(yè)都得到了廣泛的應(yīng)用。